陆逊前后斩获招纳关羽军数万人，孙权即拜陆逊为右护军、镇西将军，进封娄侯，镇抚荆州[23]，孙权嘉奖陆逊的功德，想要彰显他的荣耀。虽然陆逊已经是将军、列侯。仍然想要让他担当本州的举人。于是孙权让扬州牧吕范辟陆逊为别驾从事，举茂才[24]。
延康元年（220年）冬天，曹丕篡汉称帝，改元黄初。翌年（221年）四月，刘备也在蜀中称帝。与此同时，孙权移镇于鄂，改名武昌。陆逊主张延纳荆州新附的士人，孙权采用了他的意见[25]。
夷陵破蜀
黄初二年（221年），刘备不顾诸葛亮、赵云等群臣劝谏，决意伐吴。七月，刘备令丞相诸葛亮留成都，上将赵云在江州为后军督，亲统大军沿江东进。孙权派遣使者请和，刘备不同意。当时陆逊与吴将李异、刘阿等屯驻在巫、秭归，被蜀汉将领吴班、冯习攻破。刘备又派遣使者前往武陵，邀请五谿蛮夷发兵相助。[103]
黄初三年（222年）正月，刘备求胜心切，派将军吴班、陈式督率水军深入夷陵地区，封锁长江两岸。二月，亲率诸将自秭归，经崎岖山道，进至夷陵一带，坐镇猇亭督师。蜀汉军从巫峡至夷陵沿路扎下了几十个大营，还命黄权为镇北将军，率江北诸军进抵夷陵以北与江北吴军相拒，并监视魏军动向，以防袭击；命侍中马良部进驻武陵郡，策应反吴投蜀汉的五溪蛮夷首领沙摩柯部，威胁吴军侧翼。
不久，刘备派前部督张南率兵围攻驻守夷道的孙桓。吴军诸将请求陆逊派兵增援，说：“孙安东是至尊的同族，他受到围困，怎能不去救援？”陆逊知夷道城坚粮足，有意让其牵制蜀军，而坚持不予分兵。便函回答说：“孙安东得到官兵拥戴，城池坚固粮草充足，没有什么令人担忧的。待我的计谋全面施行，即使不去救他，他的围也自然被解。”后孙桓见到陆逊，谈及此事时说：“开始我确实怨您不来相救，如今胜局已定，才知道您的调度自有良方[26]。”
当蜀汉军频繁挑战，吴将皆急欲迎击时，陆逊耐心劝止，坚守不出，欲使蜀汉军师疲惫。陆逊认为如今蜀军锐气正盛，难以向他们发起迅猛的进攻。如今应该褒奖和激励将士，观察形势变化。等待他们自己败坏再攻击。诸将不解，以为陆逊畏敌，各怀愤恨[27]。有些老将和贵族出身的将领不服约束，陆逊则绳之军纪，严加制止[28]。
刘备在山谷设伏兵一千人，令吴班平地扎营，企图诱吴军出战。为陆逊识破，仍不与战。但诸将却都要出击，陆逊认为有诈[29]。刘备见此计不成，便率八千伏兵从谷中撤出[30]。
两军相持半年之久。时至盛夏暑热，蜀军无法急战速胜，兵疲意懈。蜀汉水军又奉命移驻陆上，失去水陆两军相互策应的主动权。蜀军深入敌国腹地，延绵数百里山川连营结寨，因战线过长，运转补给发生困难。
六月，陆逊决定适时转入反攻，上书孙权说，他纵观刘备前后带兵作战，总是胜少败多，如今刘备舍弃舟船专以步兵作战，正是攻击刘备的时候，希望至尊高枕无忧，不必挂念。
三国志中的陆逊
三国志中的陆逊
陆逊先攻蜀汉军一营，但交战不利。但陆逊掌握到打败刘备的办法，随即命令将士持草一束，先以火攻破一蜀汉营，遂令诸军趁势发起进攻，迫使刘备西退。张南从夷道北撤，被朱然、孙桓南北夹击，战死。陆逊命水军封锁长江，孙桓扼守夷道，将蜀军分割于大江东西，遂行各个击破。吴军继施火攻，火烧连营四十余寨，蜀汉军死伤惨重，蜀汉将领杜路、刘宁投降，都督冯习及沙摩柯被杀。刘备败退至马鞍山，依险据守。陆逊即集中兵力，四面围攻，蜀汉军土崩瓦解，被歼数万。刘备趁夜突出重围，后卫将军傅彤战死。刘备逃奔秭归，令在险道上焚烧铙铠，以阻塞吴追兵道路。蜀汉军“舟船器械，水步军资，一时略尽，尸骸漂流，塞江而下”，可见蜀汉军损失之大，失败之惨。
吴军获胜后，诸将这才对陆逊大为佩服。孙权听说后，说：“你当时怎么不上告诸将不服从指挥约束呢？”陆逊则说：“我深受主上恩遇，才能得到比自己的实际能力更重要的使命。况且这些将领或是陛下亲信，或是我军勇将，或是国家功臣，都是国家理当依靠来共同建立大业的人。为臣虽说笨鲁懦弱，心中暗慕蔺相如、寇恂谦虚居下的道义，以成就国家大事。”孙权听后，大笑称赞，加拜陆逊为辅国将军，领荆州牧，即改封为江陵侯。
当刘备逃往白帝城时，部将徐盛、潘璋、宋谦等各自上书，要乘机进攻蜀国。孙权征询陆逊的看法。陆逊与朱然、骆统以为“曹丕大合士众。外托助国讨备，内实有奸心，谨决计辄还”。陆逊为防曹魏乘机袭吴，仅派李异、刘珂部追踪刘备至南山（秭归南岸山），而未行大举追击。黄权部被吴军截断归路，被迫降魏。不久，魏军果然发兵攻吴，但已无机可乘[31]。
刘备收集败将残兵，退回白帝城（今四川奉节东）后，大为惭恚，说：“我竟受到陆逊的挫折侮辱，岂非天意啊！”秋，刘备听说魏犯吴，写信给陆逊说：“贼兵已经在江陵了，我也准备再东征，将军还能行吗？陆逊说：“恐怕旧伤未愈没有时间兴兵吧。你应该跟我们的君主通好才对，如果不听我的劝告再率大军前来，这次我不会让一个人存活性命。[32]”孙权听说刘备在白帝驻扎，感到恐惧，遣使请和[104]。
黄武二年（223）四月，陆逊和丞相孙邵率领群臣上表，劝吴王即帝位，孙权谦让没有答应[33]。
六月，刘备去世，后主刘禅即位，由诸葛亮辅政，与东吴和好，恢复了吴蜀联盟。凡吴、蜀关系处理，孙权都令陆逊与诸葛亮通信，又刻了自己的玉玺，放在陆逊的住所。孙权每次与刘禅、诸葛亮的书信，先征求陆逊意见；给蜀的文书，也先给陆逊看，有不对的，就让陆逊修改后直接发出。君臣间相互信任到如此程度，这在中国历史上是少见的