不过，董卓受周毖、伍琼之言，为收纳名望和平息反对，重新任用党人，荀爽、陈纪、韩融都不自愿地受到任用，又以袁绍为渤海太守、韩馥为冀州牧、刘岱为兖州刺史、孔伷为豫州刺史、张邈为陈留太守、张咨为南阳太守等。然而这些举动也不能平息各地愤恨。在京都的袁术因畏惧董卓而逃到南阳，而曹操认为董卓必定会败亡，所以亦逃出京都。逃到陈留的曹操，散尽家财，又得到孝廉卫兹的帮助，组织约五千义军准备讨伐董卓，终于在中平六年（189年）十二月在己吾起兵。另一方面，桥瑁诈称京师三公发信给各州郡，陈述董卓的恶行，希望各地方举兵，当时韩馥对袁绍有戒心，派人看守袁绍。当韩馥接信后犹豫该是帮袁绍还是帮董卓之时，但被其治中从事刘子惠反说救国又何以是帮袁绍还是帮董卓，认为先看其他人的举动才作行动，韩馥同意，便寄书信给袁绍陈述董卓的恶行，让袁绍举兵。
初平元年（190年），函谷关以东的各州、郡全都起兵讨伐董卓，推举勃海太守袁绍为盟主。袁绍自称车骑将军，诸将全都被临时授予官号。袁绍与河内郡太守王匡驻军河内，冀州牧韩馥留守邺城，供应军粮。豫州刺史孔伷驻军颖川，兖州刺史刘岱、陈留郡太守张邈、张邈的弟弟广陵郡太守张超、东郡太守桥瑁、山阳郡太守袁遗、济北国相鲍信和曹操都驻军酸枣，后将军袁术驻军鲁阳。各路军马都有数万人，组成关东联军。
董卓认为关东联军声势浩大，打算把京都由洛阳迁到长安进行躲避。大臣们都不愿意，但没有人敢说。董卓既怨自己封拜的东方州郡官吏背叛自己，又因大臣反对迁都，十分恼怒，乃杀原来替袁绍等人说话的伍琼、周毖，并免去杨彪、黄琬的三公职位，还征召屯兵扶风的左将军皇甫嵩回朝，以防他配合关东联军夹击自己。
京兆尹盖勋与皇甫嵩长史梁衍劝皇甫嵩起兵讨董卓，皇甫嵩因兵力不足，不肯听从，还是应征回朝了。皇甫嵩回朝以后，洛阳以西再无能够反抗董卓的人。
初平元年（190年）二月，董卓强令汉献帝及群臣西行，洛阳城内外人民数百万口被迫西迁，路上被董卓军车骑践踏，加以饥病交迫，死亡相继，积尸满路。董卓自己留镇洛阳毕圭苑内，纵火焚烧洛阳二百里内的宫庙、宫府、居家；又令吕布发掘诸帝及公卿陵墓，取其珍宝；还遣将四出虏掠：使东汉近二百年来在洛阳的建筑文物毁灭殆尽。董卓西归以前，他已自为太师，官位居诸王之上。他到长安，公卿迎拜，董卓不还礼。董卓所乘车装饰极为华丽，同于天子御驾。董卓以弟董旻为左将军，封鄠侯；兄子董璜为侍中、中军校尉，分别统率军队，董卓的宗族亲戚，盘居要津，董卓侍妾怀抱中子亦封侯，未及笄的孙女，则封邑君。董卓府第在长安城东坚固营垒中，尚书以下官员处理政务都要到卓府请示。董卓在郿县修建了与长安城等高的坞，号称“万岁坞”，多积粮谷于内，够三十年食。董卓自言：“事成，雄据天下；不成，守此足以毕老。”董卓残忍嗜杀的习性，至此也充分暴露出来，大臣讲话稍不合意，即遭诛戮。被俘虏的关东士兵和被捕获的关西人民更遭到惨不忍睹的折磨与屠戮。因之众叛亲离，人心惶惶。当时朝中大臣受董卓倚重的是王允。献帝西迁后，董卓留镇洛阳期间，朝政全由王允主持。王允对董卓佯为尊重，得其信任，汉献帝及大臣也靠王允佑护，得以粗安。
董卓部下将领言语稍有差错，就被当场处死，致使人人自危。董卓常常让吕布做自己的随从侍卫，对他十分宠信，发誓说情同父子。但是董卓曾经为了一件不合自己心意的小事，拔出手戟掷向吕布。吕布避开手戟，又和言悦色地向董卓道歉，董卓才息怒作罢。吕布从此暗中怨恨董卓。董卓又命吕布守卫中，吕布乘机与董卓的一位侍女私通，越发心中不安。吕布见王允时，主动说出几乎被董卓所杀的事情，于是王允将诛杀董卓的计划告诉吕布，并让他做内应。吕布因与董卓有父子之情而犹疑。王允以吕布与董卓不同姓本没有骨肉关系来说服。吕布于是应允。
初平三年（192年）四月，汉献帝患病初愈，在未央殿大会朝中百官。董卓身穿朝服，乘车入朝。从军营到皇宫的道路两侧警卫密布，左侧是步兵，右侧是骑兵，戒备森严，由吕布等在前后侍卫。王允命士孙瑞自己书写诏书交给吕布。吕布让同郡人、骑都尉李肃与勇士秦谊、陈卫等十余人冒充卫士，身穿卫士的服装，埋伏在北掖门等待董卓。董卓一进门，李肃举戟刺去，董卓内穿铁甲，未能刺入，只伤了他的手臂，跌到车下。董卓回头大喊：“吕布何在？”吕布说：“有诏讨贼臣！”董卓大骂说：“庸狗，敢如是邪！”吕布手持铁矛应声将他刺死，并让士兵砍下他的头颅。主簿田仪及董卓的奴仆扑到董卓的尸前，又被吕布杀死，共杀了三个人。吕布随即从怀中取出诏书，向官兵们宣告：“诏讨卓耳，余皆不问。”官兵们听后都立正不动，高呼万岁。
董卓已死，百姓大街上唱歌跳舞，以示庆祝。长安城中的士人、妇女卖掉珠宝首饰及衣服，用来买酒买肉，互相庆贺，街市拥挤得水泄不通。董卓的弟弟董璜以及留在郿坞的董氏家族老幼，都被他们的部下用刀砍死，或用箭射死。郿坞中藏有黄金二三万斤，白银八九万斤，绫罗绸缎、奇珍异宝堆积如山。董卓的尸体被拖到市中示众。当时天气渐热，董卓一向身体肥胖，油脂流到地上，看守尸体的官吏便作了一个大灯捻，放在董卓的肚脐上点燃，从晚上烧到天亮，就这样一连烧了几天。受过董卓迫害的袁氏家族的门生们，把已被斩碎的董卓尸体收拢起来，焚烧成灰，所撤在大路上。