章武二年夏六月，东吴的陆逊在猇亭、夷陵一带大破蜀兵。先主刘备败退回白帝城，赵云领兵据守。不久，马良赶到，看到大军已然惨败，懊悔不已，将诸葛亮之前说的话，向先主奏明。先主长叹一声，说道：“我要是早点听丞相的话，也不至于落得今日这般惨败！如今我还有什么脸面再回成都去见群臣呢！” 于是传下旨意，就在白帝城驻扎下来，并将馆驿改名为永安宫。
有人来报，冯习、张南、傅彤、程畿、沙摩柯等人都为国事捐躯，先主悲痛万分。又有近臣上奏说：“黄权率领江北的军队，投降魏国去了。陛下可以把他的家属交给有关部门治罪。” 先主却说：“黄权被吴兵隔断在江北岸，想要回蜀地却无路可走，不得已才投降魏国，这是我辜负了他，并非他辜负我，为什么要治他家属的罪呢？” 依旧下令供给黄权家属禄米，好好赡养他们。
黄权投降魏国后，众将带着他去拜见曹丕。曹丕问道：“你如今归降我，是想要效仿陈平、韩信吗？” 黄权流着泪上奏说：“臣深受蜀帝的厚恩，待遇十分优厚，他派臣督领各路军队驻扎在江北，却被陆逊截断了归路。臣回蜀地没路，投降东吴又做不到，所以才来投奔陛下。臣是败军之将，能免一死就已经很幸运了，哪里还敢追慕古人的功绩呢！” 曹丕十分高兴，于是封黄权为镇南将军，黄权坚决推辞，不肯接受。
忽然有近臣奏报：“有细作从蜀地来，说蜀主将黄权的家属全都诛杀了。” 黄权却笃定地说：“我和蜀主推心置腹，彼此信任，他了解我的本心，一定不会杀我的家小。” 曹丕也认同他的话。后人写诗指责黄权道：“降吴不可却降曹，忠义安能事两朝？堪叹黄权惜一死，紫阳书法不轻饶。”
曹丕问贾诩：“我想要统一天下，是应该先攻打蜀国，还是先攻打吴国呢？” 贾诩回答说：“刘备有雄才大略，再加上诸葛亮善于治理国家；东吴的孙权能洞察虚实，陆逊现在又屯兵在险要之地，隔着长江、湖泊，都很难仓促谋划取胜。依臣看来，诸位将领当中，都没有孙权、刘备的敌手。就算陛下凭借天威前去征讨，也未必能有万全的把握。眼下只适合坚守，等待两国发生变故。” 曹丕说：“我已经派了三路大军去讨伐吴国，怎么会有不胜的道理？” 尚书刘晔说：“最近东吴的陆逊刚刚大破蜀兵七十万，现在他们上下齐心，又有长江、湖泊的阻隔，很难仓促制服，而且陆逊足智多谋，必定有所准备。” 曹丕质问：“你之前劝我讨伐吴国，现在又劝谏阻止，这是为什么？” 刘晔解释道：“时势不同了。过去东吴多次被蜀国打败，势力受挫，所以可以攻打；如今他们大获全胜，士气高涨，不可轻易进攻。” 曹丕说：“我心意已决，你不要再多说了。” 于是率领御林军，亲自前去接应三路兵马。
很快，有哨探来报，东吴已经有了防备：派吕范领兵抵御曹休，诸葛瑾领兵在南郡抵御曹真，朱桓领兵在濡须抵挡曹仁。刘晔说：“既然东吴有了防备，去了恐怕也没有好处。” 曹丕不听，带兵出发了。
东吴将领朱桓，年仅二十七岁，却极有胆略，孙权十分赏识他。当时朱桓在濡须督军，听说曹仁率领大军去攻打羡溪，于是把所有的兵马都调去防守羡溪，只留下五千骑兵守城。忽然有消息传来，说曹仁派大将常雕会同诸葛虔、王双，率领五万精兵，飞速向濡须城杀来。众人听了，都面露惧色。朱桓手按宝剑，说道：“战争的胜负在于将领，而不在于兵力的多寡。兵法上说：客军兵力是主军的两倍，主军仍能战胜客军。如今曹仁千里迢迢赶来，人马疲惫不堪。我们和大家一起据守在高高的城墙上，南面是大江，北面背靠山险，以逸待劳，以主制客，这是百战百胜的形势。就算曹丕亲自来，都不用担忧，更何况是曹仁等人呢！” 于是传令下去，让士兵们放倒军旗，停止击鼓，装作无人守城的样子。
魏将先锋常雕，率领精兵来攻打濡须城，远远望去，城上看不到一个士兵。常雕催促军队快速前进，离城不远时，一声炮响，城上旌旗林立。朱桓横刀跃马而出，直取常雕。两人交战不到三个回合，朱桓手起刀落，将常雕斩于马下。吴兵乘势冲杀过去，魏兵大败，死伤无数。朱桓大获全胜，缴获了无数的旌旗、兵器和战马。曹仁领兵随后赶到，却被从羡溪杀出的吴兵截击。曹仁大败而逃，回去拜见魏主，详细奏明了大败的经过。曹丕大惊失色。
正商议间，忽然有探马来报：“曹真、夏侯尚包围了南郡，却被陆逊在城内设下伏兵，诸葛瑾在城外设下伏兵，内外夹攻，因此大败。” 话还没说完，又有探马报：“曹休也被吕范打败了。” 曹丕得知三路兵败，长叹一声，说：“我不听贾诩、刘晔的话，果然遭遇了这样的失败！” 当时正值夏天，瘟疫流行，马步军十有六七都染病身亡，曹丕只好率领军队返回洛阳。从此，吴、魏两国关系不和。
再说先主刘备在永安宫，染病卧床，病情逐渐加重。到了章武三年夏四月，先主自知病入膏肓，又时常哭念关羽、张飞两位弟弟，病情愈发沉重，两眼昏花。他厌烦看到侍从的人，于是把左右都喝退，独自躺在龙榻上。忽然，一阵阴风吹来，把灯吹得摇晃起来，灭了又亮。在灯影下，先主看到有两个人站立在旁。先主发怒道：“我心绪不宁，让你们退下，为什么又来！” 喝退他们，两人却不退。先主起身一看，站在上面的是关羽，下面的是张飞。先主大惊道：“二弟，你们原来还在？” 关羽说：“我们不是活人，是鬼。上帝因为我们兄弟二人一生坚守信义，都敕命我们为神。哥哥和我们相聚的日子不远了。” 先主拉住他们大哭起来。忽然惊醒，却不见了两位弟弟。他立刻叫来侍从询问，当时正是三更时分。先主叹息道：“我恐怕不久于人世了！” 于是派遣使者前往成都，召丞相诸葛亮、尚书令李严等人，火速赶来永安宫，听受遗命。
诸葛亮等人与先主的次子鲁王刘永、梁王刘理，一同来到永安宫拜见先主，留下太子刘禅镇守成都。诸葛亮赶到永安宫，看到先主病危，慌忙拜伏在龙榻之下。先主传旨，请诸葛亮坐在龙榻旁边，抚摸着他的后背说：“我自从得到丞相，才有幸成就帝业。没想到我见识浅薄，不听丞相的建议，才落得如此失败。我悔恨成疾，恐怕死期不远了。我的嗣子刘禅孱弱，不得不把大事托付给你。” 说完，泪流满面。诸葛亮也流着泪说：“希望陛下好好保重龙体，不辜负天下人的期望！”
先主目光环顾四周，看到马良的弟弟马谡在一旁，便让他暂且退下。马谡退出去后，先主问诸葛亮：“丞相觉得马谡的才能怎么样？” 诸葛亮回答：“此人也是当世的英才。” 先主却说：“并非如此。我看这个人，言辞浮夸，超过实际才能，不能委以重任。丞相要仔细考察。” 嘱咐完，先主传旨召众臣进入殿内，取来纸笔，写下遗诏，递给诸葛亮，叹息道：“我没读过什么书，只略知大概。圣人说：鸟快要死的时候，叫声是悲哀的；人快要死的时候，说的话是善意的。我本来想和你们一起消灭曹贼，复兴汉室，可惜却要中途分别了。麻烦丞相把这遗诏交给太子刘禅，让他不要把这些话当作平常之言。凡事还望丞相多多教导他！” 诸葛亮等人哭着拜倒在地，说：“希望陛下调养好龙体！我们一定竭尽全力，报答陛下的知遇之恩。”
先主让内侍扶起诸葛亮，一手擦着眼泪，一手握住诸葛亮的手，说：“我现在快要死了，有心里话要告诉你！” 诸葛亮说：“陛下有什么圣谕？” 先主哭着说：“你的才能是曹丕的十倍，一定能安定国家，成就大业。如果嗣子刘禅可以辅佐，你就辅佐他；如果他没有才能，你可以自己做成都之主。” 诸葛亮听完，吓得汗流浃背，手足无措，哭着拜倒在地说：“臣怎敢不竭尽全力，尽忠职守，直到死去！” 说完，叩头至流血。
先主又请诸葛亮坐在榻上，把鲁王刘永、梁王刘理叫到跟前，嘱咐道：“你们都要记住我的话：我死后，你们兄弟三人，都要像侍奉父亲一样侍奉丞相，不可怠慢。” 说完，便让两位王爷一同拜见诸葛亮。两位王爷拜完，诸葛亮说：“臣就算肝脑涂地，也难以报答陛下的知遇之恩！” 先主对众官说：“我已经把后事托付给丞相，让嗣子像侍奉父亲一样对待他。你们都不可怠慢，不要辜负我的期望。” 又叮嘱赵云：“我和你从患难中一路走来，没想到要在此地分别。你要念及我们的交情，时常照看我的儿子，不要辜负我的话。” 赵云哭着拜谢说：“臣怎敢不尽犬马之劳！” 先主又对众官说：“你们这些官员，我不能一一嘱咐，希望你们都要珍重自己。” 说完，先主驾崩，享年六十三岁，这一天是章武三年夏四月二十四日。杜甫曾写诗感叹：“蜀主窥吴向三峡，崩年亦在永安宫。翠华想像空山外，玉殿虚无野寺中。古庙杉松巢水鹤，岁时伏腊走村翁。武侯祠屋长邻近，一体君臣祭祀同。”
先主驾崩，文武百官无不悲痛万分。诸葛亮率领众官护送先主的灵柩返回成都。太子刘禅出城迎接灵柩，将其安置在正殿之内。举行完哀悼仪式后，打开宣读遗诏。遗诏写道：“我刚生病的时候，只是得了痢疾，后来又转成其他病症，恐怕难以痊愈。我听说人活到五十岁，不算短命。如今我已经六十多岁，死又有什么遗憾呢？只是挂念你们兄弟。要努力啊！努力啊！不要因为坏事小就去做，也不要因为好事小就不去做。只有贤德的人，才能让人心服。你们的父亲德行浅薄，不值得你们效仿。你们要和丞相一起做事，把他当作父亲一样，不可懈怠！不要忘记！你们兄弟要努力上进，追求显达。这是我最后的嘱托！” 群臣读完遗诏。诸葛亮说：“国家不能一日无君，请立嗣君，以继承汉室的正统。” 于是立太子刘禅为皇帝，改元建兴。加封诸葛亮为武乡侯，兼任益州牧。将先主安葬在惠陵，谥号为昭烈皇帝。尊皇后吴氏为皇太后；追谥甘夫人为昭烈皇后，糜夫人也追谥为皇后。对群臣进行升迁赏赐，大赦天下。
很快，魏军探听到这些消息，报告到中原。近臣奏知魏主曹丕。曹丕大喜，说：“刘备已经死了，我没有后顾之忧了。为什么不趁着他们国中无主，起兵讨伐呢？” 贾诩劝谏道：“刘备虽然死了，但一定会把后事托付给诸葛亮。诸葛亮感激刘备的知遇之恩，一定会尽心尽力，扶持嗣主。陛下不可仓促讨伐。” 正说着，忽然有一人从班列中挺身而出，说道：“不趁此时进兵，更待何时？” 众人一看，原来是司马懿。曹丕十分高兴，便向司马懿询问计策。司马懿说：“如果只出动中原的军队，很难迅速取胜。必须动用五路大军，四面夹攻，让诸葛亮首尾不能相顾，然后才能图谋成功。” 曹丕问是哪五路，司马懿说：“可以写一封信，派使者前往辽东鲜卑国，拜见国王轲比能，用金帛贿赂他，让他发动辽西羌兵十万，先从旱路攻打西平关，这是一路。再写一封信，派使者带着官诰赏赐，直接前往南蛮，拜见蛮王孟获，让他起兵十万，攻打益州、永昌、牂牁、越嶲四郡，从南面进攻西川，这是二路。再派使者前往东吴，与他们修好，答应割让土地，让孙权起兵十万，攻打两川峡口，直接夺取涪城，这是三路。还可以派使者到投降的将领孟达那里，让他发动上庸兵十万，向西攻打汉中，这是四路。最后命令大将军曹真为大都督，领兵十万，从京兆直接出兵阳平关，夺取西川，这是五路。五路大军共五十万，同时并进，诸葛亮就算有姜子牙那样的才能，又怎么能抵挡呢？” 曹丕大喜，随即秘密派遣四名能言善辩的官员作为使者出发，又任命曹真为大都督，领兵十万，直奔阳平关。此时，张辽等一班旧将，都已封为列侯，分别在冀、徐、青以及合淝等地，据守关津隘口，所以不再调用。
蜀汉后主刘禅，自从即位以来，旧臣中有很多人因病去世，这里就不一一细说了。凡是朝廷的选拔制度、钱粮事务、诉讼案件等，都由诸葛丞相裁决处理。当时后主还没有立皇后，诸葛亮和群臣上奏说：“已故车骑将军张飞的女儿十分贤德，十七岁了，可以纳入宫中，立为正宫皇后。” 后主刘禅随即采纳了这个建议。
建兴元年秋八月，忽然传来边境急报：“魏国调遣五路大军，前来攻打西川。第一路，由曹真担任大都督，起兵十万，进攻阳平关；第二路，是反叛将领孟达，带领上庸兵十万，进犯汉中；第三路，是东吴孙权，出动精兵十万，夺取峡口，准备入川；第四路，是蛮王孟获，发动蛮兵十万，进犯益州四郡；第五路，是番王轲比能，率领羌兵十万，进犯西平关。这五路军马，来势汹汹，十分厉害。” 消息已提前报告给丞相诸葛亮，然而不知为何，诸葛亮一连数日都没有出来处理政事。
后主刘禅听闻此事，大惊失色，立即派遣近侍带着圣旨，宣召诸葛亮入朝。使者去了半天，回来报告说：“丞相府的人说，丞相染病，无法出门。” 后主愈发慌张。第二天，又命令黄门侍郎董允、谏议大夫杜琼，前往丞相卧榻前，禀报这一重大军情。董允和杜琼二人来到丞相府前，却都被挡在门外，无法进入。杜琼焦急地说：“先帝将后主托付给丞相，如今主上刚刚登基，就遭遇曹丕五路大军侵犯边境，军情万分紧急，丞相为何称病不出？” 过了许久，门吏传达丞相的命令，说：“丞相病体稍有好转，明天一早会到都堂商议大事。” 董允和杜琼二人无奈，只得叹息着回去了。
第二天，众多官员又来到丞相府前等候。从清晨一直等到傍晚，仍不见诸葛亮出来。官员们心中惶恐不安，只能纷纷散去。杜琼入宫，向后主奏报说：“请陛下亲自前往丞相府，询问应对之策。” 后主随即带领众多官员进宫，向皇太后启奏此事。太后大惊，说道：“丞相为何如此行事？这有负先帝托付的心意啊！我应当亲自前往。” 董允上奏说：“娘娘不可轻易前往。我料想丞相必定有高明的见解。暂且先让主上前往。如果丞相有所怠慢，再请娘娘在太庙中召见丞相询问，也为时不晚。” 太后听从了董允的建议。
次日，后主刘禅亲自乘车前往丞相府。门吏看到皇帝驾到，慌忙伏地跪拜迎接。后主问道：“丞相在哪里？” 门吏回答：“不知道丞相在哪里。只接到丞相的命令，要挡住百官，不许擅自进入。” 后主于是下车，步行独自进入第三重门，只见诸葛亮独自倚着竹杖，在小池边观赏鱼儿。后主在后面站立了许久，才缓缓说道：“丞相可安好？” 诸葛亮回头一看，见是后主，急忙扔掉竹杖，伏地跪拜说：“臣罪该万死！” 后主扶起诸葛亮，问道：“如今曹丕分兵五路，侵犯边境，形势十分危急，相父为何不肯出府处理政事？” 诸葛亮大笑起来，扶着后主进入内室坐定，上奏说：“五路兵马前来，我怎么会不知道。我并非在观鱼，而是在思考应对之策。” 后主急切地问：“那该怎么办呢？” 诸葛亮说：“羌王轲比能、蛮王孟获、反叛将领孟达、魏将曹真这四路兵马，我都已经设法让他们退兵了。只剩下孙权这一路兵马，我也有了退兵的计策，但需要一位能言善辩之人作为使者前往东吴。只是还没有找到合适的人选，所以正在深思熟虑。陛下何必为此担忧呢？”
后主听了，又惊又喜，说道：“相父果然有鬼神莫测的神机妙算啊！我想听听退兵的策略。” 诸葛亮说：“先帝将陛下托付给我，我怎敢有丝毫懈怠。成都的众多官员，都不懂得兵法的精妙之处，关键在于让人难以捉摸，怎能轻易泄露呢？我早就知道西番国王轲比能会带兵进犯西平关。我考虑到马超祖祖辈辈都是西川人，向来深得羌人之心，羌人把马超视为神威天将军。我已经事先派遣一人，连夜快马送去檄文，让马超紧紧守住西平关，埋伏下四路奇兵，每天轮流值守，用兵力抵御羌兵。这一路不必担忧了。还有南蛮孟获带兵进犯四郡，我也火速传檄文，派魏延带领一支军队，一会儿从左边出击，一会儿从右边出击，采用疑兵之计。蛮兵只凭借勇猛，他们生性多疑，如果看到疑兵，必定不敢贸然前进。这一路也不足为惧了。我又知道孟达带兵从汉中出发。孟达与李严曾结下生死之交。我回成都时，留下李严守永安宫。我已经写了一封信，假装是李严的亲笔信，派人送给孟达。孟达必然会借口生病不出，从而延误军心动摇军心。这一路同样不用担心了。再者，知道曹真带兵进犯阳平关。此地地势险峻，易守难攻，我已经调派赵云带领一支军队守住关隘，并不出战。曹真如果看到我军不出战，过不了多久自然会退兵。这四路兵马都不足为忧。我还担心不能完全确保万无一失，又秘密调派关兴、张苞二将，各带领三万兵马，屯扎在紧要之处，作为各路的救应。这几处的调遣安排，都没有经过成都，所以没有人察觉。只有东吴这一路兵马，不一定会轻易行动。如果他们看到四路兵马取胜，川中局势危急，必然会前来进攻；要是四路兵马失利，他们怎么会轻易出兵呢？我料想孙权念及曹丕曾派三路大军侵犯东吴的仇怨，必定不会听从曹丕的话。即便如此，还是需要一位能言善辩的使者，直接前往东吴，向他们阐明利害关系，这样就能先让东吴退兵。那么其他四路兵马，又有什么可担忧的呢？只是还没有找到出使东吴的合适人选，所以我才犹豫不决。哪里用得着陛下亲自前来呢？” 后主说：“太后也想来见相父。如今我听了相父的话，如同大梦初醒。还有什么可担忧的呢！”
诸葛亮与后主一起喝了几杯酒，然后送后主出府。众多官员都在门外环绕站立，看到后主面带喜色。后主告别诸葛亮，登上御车回朝。众人心中都疑惑不解。诸葛亮看到众官员中，有一人仰头大笑，脸上也露出喜悦之色。诸葛亮一看，此人是义阳新野人，姓邓，名芝，字伯苗，现任户部尚书，是汉朝司马邓禹的后人。诸葛亮暗中派人留住邓芝。官员们都散去后，诸葛亮请邓芝到书院中，问邓芝：“如今蜀、魏、吴三国鼎立，若要讨伐两国，实现一统天下、中兴汉室的大业，应当先攻打哪个国家？” 邓芝说：“依我愚见，魏国虽然是汉朝的逆贼，但其势力庞大，短期内难以撼动，应当慢慢谋划。如今主上刚刚登基，民心尚未安定，应当与东吴联合，结为唇齿相依的关系，消除先帝与东吴的旧怨，这才是长久之计。不知丞相意下如何？” 诸葛亮大笑道：“我已经思考很久了，只是一直没有找到合适的人选。今天终于找到了！” 邓芝问：“丞相找这个人有什么用呢？” 诸葛亮说：“我想派人前往东吴，与他们结盟。你既然能明白我的意思，必定能不辱使命。出使东吴的重任，非你莫属。” 邓芝说：“我才疏学浅，恐怕难以担当此任。” 诸葛亮说：“我明天奏明天子，就请伯苗你走一趟，千万不要推辞。” 邓芝答应后便退下了。到了第二天，诸葛亮奏准后主，派邓芝前往东吴劝说孙权。邓芝拜别后主，朝着东吴方向出发。正是：吴人方见干戈息，蜀使还将玉帛通。不知道邓芝此次前往东吴结果如何，且看下文分解。